1994-ben, 21 évesen jelentkezett a The Mask vígjátékra, és ki is választották őt a főszereplőnő Tina Carlyle szerepére. Habár Cameron nem rendelkezett színészi tapasztalattal, a film hatalmasat robbant, ami által a szereplők is világhírnevet szereztek. Számos díjra is jelölték alakításáért.
1997-ben a My Best Friend's Wedding (Álljon meg a nászmenet!) című vígjátékban Julia Roberts és Dermot Mulroney partnereként láthattuk. A filmet Oscar-díjra jelölték, 11 díjjat nyert és még 14 jelölésben részesült.
1998-ban már főszereplő lett a There's Something About Mary (Keresd a nőt!) című vígjátékban. Mary szerepéért Golden Globe-díjra is jelölték.
1999-ben bemutatott Being John Malkovich (John Malkovich menet) című dráma a kritikusok elismerését, és egy újabb Golden Globe-díj jelölést hozta meg számára.
2000-ben a híres Charlie Angel's sorozat filmjében Natalie Cook
szerepét kapta meg, és partnerei Drew Barrymore és Lucy Liu voltak. Ezt követően a nagy sikert aratott animációs rajzfilmben a Shrekben, melyben Fiona hercegnőt szinkronizálta. A Vanilla Sky (Vanília égbolt) filmben Tom Cruise, és Penélope Cruz partnereként jelent meg, és a film Oscar-díjra lett jelölve.
2002-ben a The sweetest thing (Édes kis semmiség), és a Gangs of New York (New York Bandái) Oscar-díjra jelölt filmekben játszott. Az utóbbi filmet Martin Scorsese rendezte, és főszerepben láthattuk még Leonardo DiCaprio-t, Daniel Day-Lewist vagy Liam Neesont. Cameron a filmbéli alakításért Golden Globe-díjra jelölték, mint a le
gjobb női mellékszereplő. Így Julia Roberts után ő lett az első hollywoodi színésznő, aki 20 millió dollárt zsebelhetett be egy szerep
2010-ben újra együtt játszott Tom Cruise-zal a Night and Day ért.(Kéjjel nappal) akciófilmben.
2011-ben játszott a Green Hornet (Zöld darázs) és a Bad Teacher (Rossz tanár) című filmben. A Green Hornet filmben Britt Reid titkárnőjét alakította. A Bad Teacher vígjátékban újra főszerepben tündökölt. Filmes partnere Jason Segel és Justin Timberlake volt.
2012 tavaszán bemutatták a What to expect when you're expecting (Várandósok - Az a bizonyos 9 hónap) romantikus vigjátékot. A film 5 pár életét mutatta be babavárás közben. Novemberben kerül bemutatásra a Gambit (Dől a moné)
krimi-vigjáték, ami a Coen testvérek forgatókönyvén alapul.
2013 november 14-én mutatják be a The Consuelo, mint Lake Bell, Eva Longoria és Geena Davis.r (A jogász) c. krimit, melynek főszerepőben Michael Fassbender látható, és mellettük olyan szereplők lesznek még láthatóak, mint Penélope Cruz, Javier Bardem, vagy Brad Pitt. Az In The World (Hamarosan) vígjátékban szintén feltűnik olyans ztárokkal egyetemben,
2014-ben mutatták be a Csajok bosszúja vígjátékot, melynek főszereplője volt. Szerepelt a Szexvideó vígjáték, illetve az Annie, családi filmben.